呼气分析在胃癌诊断中的应用进展_李继林

1、？ 疑难病杂志 年月第卷第期 ， ， 综 述 呼气分析在胃癌诊断中的应用进展 李继林综述 陈新华审校 作者单位 ： 呼和浩特，内蒙古医科大学研究 生 院（李 继 林） ； 内蒙古医科大学附属人民医院消化内科（ 陈新华） 通信作 者 ： 陈新华 ， ： 【摘 要】 胃癌患者的预后依赖于能否得到早期诊断。 挥发性有机化合物（ ） 是 一类在常 温下以气体 形式 存在的有机化合物。 多项研究表明 ， 胃癌患者呼气中 成 分 会产生显著变化。 应用高敏感度的仪器对呼气进行 分析， 可以在胃癌早期阶段发现疾病。 该分析具有准确 、简便和无创等优点 ， 在胃癌的普查和诊断中有广阔的应用前 景。 文章对其在

2、胃癌诊断中的应用进展进行综述。 【关键词 】 胃癌 ；挥发性有机化合物 ； 呼气分析 ；诊断；进展 【 】 ， ？ ， ： ， ： 【 】 （ ） ， ， ？ ， ， 【 】 ； ； ； ； 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一， 其发病率在 各种恶性肿瘤中位居第二 。 胃癌的早期诊疗是关 键， 大部分 早 期胃癌在内镜下即可获得 根治 性治疗，患 者 年生存率超过 ？ 。 但由于胃癌早期缺乏特 征性症状，大多数患者被确诊时已处于进展期，而错过 了最佳治疗时间。 我国胃癌患者的早 期检出率仅有 ， 胃癌患者的 年 生存率不足 。 据 报道， 日本和韩国对胃癌易发人群和一定年 龄的 人群 进 行定期体

3、检， 其 早癌 诊治率 和 年 生 存率均可达 以 上 。 纤维内窥镜结合组织病理学检查是临 床上用于 诊 断胃癌的最直接有 效的标准化方 法 ， 但由 于内镜检查具有侵人性，无症状 、低发病风险的患者 难 以接受。 因此需要找到准确 、经济并 且低侵 人 性的普 查 方法来提高早期胃癌的诊断率。 挥发性有 机化合物（ ） 的研究现状及其在肿瘤 诊 断中的应用 早在 年 ，诺贝尔奖获得者 在人 的呼出气体中 检测到 多种挥发性有机化合物 ， 其 主要成 分为烃类、氧烃类、含卤烃类 、氮烃 类 及 硫烃类 等 。 机体在 一 些 病 理状态下， 呼出的气体成分会发 生 改变 ，呼气分析就是 通过

4、 分析呼气中成分的变化来 反映机体的病理生理状态。 目前应用呼气检测最广泛 的 是利用 电子鼻产品来检测幽门螺杆菌感 染 和通过 检 测 诊 断哮喘病 义 。 做过 一？ 个实 验， 证 明犬 类能够通过嗅觉器官 ，从呼出气体的不 同“气味” 将乳腺癌和肺癌患者与健康人区分开 。 这个实验的原理是肿瘤患者的呼出气 体中存在着 一 些 关键物质， 即特异的挥发 性有 机化合物。 在癌症领域的临床研究中 ， 目前国内外在肺癌患 者中检测 临床研究较多， 呼气分析的诊断方法 越来越受到关 注 。 其中浙江大 学科研人员建立的 人 工神 经网络复合 模 型对肺癌患者和 健 康人 群识 别的 灵敏度和

5、特异度分别可以达到 和 。 类似 的研究见于乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直 肠癌、肝癌等 。 呼气 分析在胃癌诊断中的应用 呼气 分析有可能提供一个 全新的消 化系统癌症的 疑难病杂志 年 月第卷第期 ， ， ？ 普查手段 。 目前呼气分析在诊断胃癌的应用仍处 于初 级实 验阶 段 ，主要由于检测设备的不同造成了 分 析结果不尽相同。 目前用于气体分析的设备主要有气 相色谱一 质 谱 联用（ ） 、选 择 离子流动管质谱 （ ） 和纳米传感器等。 气 相色谱 一 质谱联用（ ） 目 前是用于呼 气分析最广泛的仪器，该方法已尝试应用于肺癌 、 、 乳腺癌 、肝癌 的 诊断中 。 与 等

6、 使用 对胃癌患者呼 出气体和离体胃癌组织的代谢产物进行了实验分析， 结 果表明 丙酮、 二 硫 化碳、异 丙醇 、乙 醇 和乙酸乙酯在 胃癌患者呼出气体中和胃癌组织中同时被检测到 ，这 些挥发性物质被认为是内 生气体 。 随后，该研究 小组同样使用对手术切除的胃癌组织和邻近 的正常组织以及体外培养的幽门螺旋杆菌（ ） 的代 谢产物进 行分析 ，发现 种气体（ 乙 醇 、丁 烷 、 丙 酮、 二 硫化碳、正 丙醇 、 丁酮和 戊 酮）在非癌变胃部组 织 和离体的胃癌组织中同时被检测到 ，被认为是内源性 气体；癌变组织代谢产生的正丙醇和二硫化碳的浓度 高于非癌变组织 ；癌变组织和体外培养 的代谢

7、产 物检测到 个相同的 ，其中正丙醇和 二硫 化碳 可 能会在 感染和癌变环境的共同作用下增多 。 正丙 醇、异丙醇 可能 是由 于消毒剂产生， 而且鉴别困 难 。 研 究者认为 二硫 化碳具有更高的研究价值 。 上海 交 通大学学者通 过 技术 ，对体 外培养的胃癌细胞和胃黏膜细胞代谢产物中的 进行定性 和定 量分析 比较 发 现； 氧 化应激产生烷烃类 物质增多外，含氧类物质也明显增多 ，尤其是酮类和醇 类，可以作为胃癌患者挥发性标志物 。 安徽医科大 学学者同样使用该技术对胃癌患者及正常人的呼出气 体进行检测，发 现 烷类、酸类、醇类在胃癌患者的呼出 气体中浓度明显超过正常人 。 选择离

8、子流动管质谱（ ） 相比 于 技术 ， 技术 可 进 行实时 分析 ， 不需对样本 预 处理，且分析时间短 ， 不易受周围 环境影响 。 等 使 用 对胃 食管癌患者和健 康志愿者的呼气样本 进行 分 析， 实验发现 种气体 （ 己酸 、 苯酚、 甲基苯酚和乙基苯酚） 可以作为特异性 气体标志物， 所 有癌症患者呼气中的乙酸浓度比健康 志愿者中均升高。 随 后 该 研究组 再次使用 对胃食管癌患 者 ，上消化道良性疾病患者和健康志愿者的呼气样本 进行对比： 实验发现 种气体（ 戊酸、 己酸、苯酚、 甲 基 苯酚、乙基苯酚、丁醛、戊醛、 己醛、庚醛、辛醛、壬醛 和 癸酸） 的浓度在癌症组中升高。

9、 相对于某 一种气体 可以作为生物 标 记物 ， 研究者更赞同某类气体升高 。 该实验 也证明 脂肪酸、酚类 和 醛类的浓度在癌症患者 的呼气中增高，而甲醇、 丙酮 、氨、 异戊 二烯的浓度在患 者和健康人中之间并无明显统计学差异 。 等 建 立了 诊断模 型（ 包括 丁酸、 戊酸、己酸、丁醛和癸醛） ，其敏感度和特异度可以达 到 和 。 在对年龄、合并症及用药这几个混杂 因素进行调整 后，与 对 照组 相比 ，患癌 组仍检 测出有 种确定的挥发性有机化合物都失调。 纳米传感 器 研 究 人员 通 过纳米传 感器 所 建立 的识别模型基本可以排除饮酒， 吸烟和 感 染的 影 响 ，但是药物（如

10、抗生素和质子泵抑制剂）会对结果产 生 较大影响 。 等 使用纳米传 感器对胃癌 患者的呼气样 本 进行分析，实验显示纳 米 传感 器识 别胃癌和良性病 变 的敏感性、特异 性 和 准 确性分别可 达 到 、 和 ； 识别胃癌 不同分期的 敏感性、特异性 和 准确性分 别可达到 、和，并且具有良好的重复性； 识别胃溃疡患者和不太 严重的胃疾病患者的敏感性、 特异性和 准 确性分别可达到 、和 ； 而基 于 所有 个气体进行判别因子分析（ ） ，建立用 于 直接 区 分胃癌， 胃溃疡 和不 太严 重的胃 疾病的 模型 ，其分类 准确率 可 达 。 等 使用纳 米 传感 器 和 对胃癌患 者、肠上皮

11、化生患者及健康人的相同呼气样本进行分 析： 识别 出 种气 体， 其中 丙烯 腈、十 六烷、 ， ， 三甲基 苯 和丁酮的 浓度在癌症患者 和肠上皮 化生患者中明显不同， 研 究者 认 为其与胆固醇形 成 、 机 体血液循环以及通气 量 有关。 而其他气体有可能通过 外界 环境的吸人 积累在身体中 ， 目前对于这 些气体是 致癌物质 还是 特异性的气体 还有待证明。 纳米传感 器 在区别胃癌变和肠上皮化 生的 敏感性、特异性和准确 性可以 达到 、 和 。 未 来 可对风险 较 高的 癌前病变进行监控， 一 旦患者被检测设备诊断为癌前 病变 ，即可行内镜进行确诊，在对癌症的预警以及复发 监测的

12、应用中有着广阔的 前景 。 结 果及原 理 多项实验数据都证明烷烃类、酮类 、醛类、醇类、酸 类 和酚类在癌症患者呼气中的 浓度及比例明显增加， 但是由于不同分析仪器对不同气体的敏感性不同 ，导 致分 析 结 果 不 尽相同 。 其中 ， 在有 机气体 分析 中使用广泛，对痕量气体的检测较为敏感，并且 具 有高 重复性，但 该仪器需要对标本气体先进行预处理而不 ？ 疑难病杂志年 月第卷第期 ， 能对气体进行实时分析 ，在保存及压缩过 程 可能会造 成气体损失。 使用 检测到胃癌患者呼出气体 中烷烃类、 酮类、 醇类、酸类浓度及比例明显增高。 可以不需要 对样本预处 理而 进行实时分析， 也不易

13、受周围环境影响 ，但 对 区 分支链醇和 异构乙 基 苯酚欠敏感 。 使用 检测到的患者 呼 气酸类及醛类较为敏感， 特异性也较高。 纳米传感器 所 建立的 识别模 型 ， 具有较 高的敏感 及特异性 。 前 普遍 认为呼 气中 异 常 的出现与氧化 应 激和上调的细胞增殖密切相关， 即便较小的病灶也可 能存在较强的氧化应激，增强的氧化应激会产生过多 氧自 由基，其作用于细胞膜上的饱和脂肪酸和不饱和 脂肪酸而导致特异性 的产 生 ，这也是呼气分 析可以用于胃癌早期诊断和普查的可能性。 有文献称 细胞色素 （） 混合酶系统的多家族基因的改 变可能介导挥发性有机化合物的代谢，是引起烷烃等 成分增加

14、的原因之 一 。 这些体内和呼吸中 含氧 的 过度表达与细胞代谢调节有关如糖酵解， 细 胞凋亡，肿瘤抑制基因的丢失和癌症的血管生成 。 缺点 及问题 目前呼气 分析用 于胃癌 诊断 仍 处 于初 级实验 阶 段，在细胞 水平 和组织学 水平 上的相 关 研 究 目 前仍较 少且所得结果差异较大。 而对于呼气中标志性 的产生是肿瘤过度生长过程中的代谢产物 ，还是一类 如肿瘤标志物一样可以反映肿瘤的组织发生、细胞分 化、细胞功能等特征性的标志物 ，其在胃癌的发生和发 展中扮演的角色 还有待 进 一步的探 讨 和研究 。 呼出的 混合气体会被各种因素影响。 其中主要影响可能在于 胃肠道菌群，其影响作

15、用机制 目前还未完全清楚 ， 并 且呼气 挥发性物质存在 明显的地域性 ，所以应当 通过临床试验建立可靠的符合地域特点的筛查标 准 。 尽管在过去 年中这项分析诊断技术有迅速的进步， 但是对时间和经济的消耗仍然很大， 而临床研究也需 要全面展开，收集足够的数据来制定统一的 标准，建立 一 个 可以用于临床研究和 诊 断的呼出气体收集和 分析 的标准化方法。 优势与 展望 的 检测较之影像学检 查和细 胞 生物学 诊断 技术而言存在明显的优势：首先，呼气分析 是 非侵入性 的 ，患者依从性较好；其次，其样本采集比较方便，操作 简单不受检测者经验的影响， 患者及医务人 员可以轻 松掌握；再次，呼出

16、气体的 分析相对于 组 织、 血液、 尿液 等 检 查 更 简单，其结 果 无 需 专业医务 人员 和技术 人 员 详细解析。 目前纤维内窥镜 结合组 织 病理学检查效果 虽然 最好， 但其费用较高、痛苦较大，降低 了患者耐受 该项检 查的程度。 在使 用纤维内窥镜等检查中 ， 可能 由于早期胃癌范围较小，无法与正常组织区分，而导致 取材困 难或取材 不佳， 最终 因不能精确 取材 导 致误诊 和 漏诊。 虽 然 现 在有 诸 多新 型内镜 技 术可 以增加 镜 下 的诊断率，但是这些仪器价格昂贵 ，需要操作人员受过 专业培 训 才 能熟 练掌握。 呼气 分析的临 床意义不仅可 以用于胃癌的普

17、 查 和 早期诊 断，还可以用于癌前疾病 和癌前病变的诊断，通 过 对癌前病变和癌前疾病患者 进行 监 控以 及临床干预，预防癌 症发 生 。 总 结 总的来说，呼气分析对于诊断消化系统癌症的发 展 很 迅 速，尽 管 呼气 分析还没有成熟到 可以 运 用 于临 床诊断，但一些具有高敏感性的技术在诊断各种癌症 展现出了巨大潜力和广阔的应用 前景 。 这 个创新的诊 断方法有希望成为高效 准确的胃癌 普查方法， 对未 来 个 体化控制消化系统疾病也 具有实 际意 义 。 参考文献 ， ， ， ， ， （ ） ： ： （ ） ， ， （ ） ： ： 中华医学会消化内镜学分会， 中国抗癌协会肿瘤内镜

18、专业委员 会 中国 早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见 中华消 化杂 志 ， ， （ ）： ： ， ， ， ： ， ， （ ） ： ： ， ， ， ， （ ）： ， ， ， ？ ， ， （）： ： ， ， （ ） （ ） ， ， （ ）： ： ， ， ， ， ， （ ）： ： 徐珍琴 ， 丁露 ， 刘虎，等 电 子鼻对非小细胞肺癌挥发性标志物检 疑难病杂志年月 第卷第期 ， ， ？ 测的可行性 安徽医 科 大学 学报， ， （ ）： ： ， ， ， ， ， ， （ ）： ： ， ， ， ， ， （ ）； ： 王怡珊， 王镝， 余 凯 ， 等 基于 和 传感器呼吸诊断肺 癌的复合识别算法研究 中国

19、生物医学工 程 学报， ， （ ） ： ： ， ， ， ？ ， ， （ ） ： ： ， ， ， ： ，（ ） ： ： ， ， ， ， ， （ ）： ： ， ， ， ： ， ， （ ） ： ： ， ， ？ ， ， （ ）： ： ， ？ ， ， （ ）： ： ， ， ： ？ （ ） ， ， ： ： ， ： ？ ， ， （ ） ： ： ， ， ， ？ ？ ， ， （ ） ： ： ， ， ， ， （ ） ： ： ， ， ， ， ， ， （ ）： ： 张益霞 挥发性标志物在早期胃癌预警和诊断中的应用 上 海 ：上海交通大学， 丁露， 徐珍琴， 石大友 ，等 胃癌患者呼气中挥发性标志物的筛 选分析 安 徽医科大学学报， ， （ ）： ： ， ？ ， ， （ ）： ： ， ， ， ？ ， ， （ ） ： ： ， ， ， ？ ？ ， ， （） ： ： ， ， ， ； ， ， ： ： （ ） ， ， ， （ ）： ： ， ， ， （ ） ： ： ， ， ， ？ ， ？ ， ， （ ） ； ： ， ？ ， ， （ ）： ： ， ， ， ， ？ ？ ， ，（） ： ： ， ， ， ？ ， ， （） ： ： （收稿日期 ； ）